肺癌是最常见的恶性肿瘤,也是死亡率最高的肿瘤之一。术后的高复发率使得探讨肺癌辅助化疗的意义显得尤为重要。
辅助化疗在乳腺癌、大肠癌等肿瘤治疗中的优势已在许多大型前瞻性随机临床对照研究中得到证实。对于非小细胞肺癌(NSCLC)辅助化疗的研究,目前至少有5项随机临床对照研究报告显示出阳性结果;而且,荟萃分析也显示出NSCLC术后辅助化疗可改善生存。
虽然如此,但关于哪些病人获益更多、合适的辅助化疗方案以及如何正确地解读临床试验等问题,仍存在一定的争议。
2004年新英格兰医学杂志(2004,1,350:330)发表了国际肺癌辅助化疗研究(IALT)的结果,该研究是在肺癌辅助化疗中所进行的规模最大的临床随机对照试验。研究结果显示,1867例 ⅠA-ⅢB期NSCLC患者接受以顺铂为基础的辅助化疗方案3~4周期,可显著提高术后生存时间,化疗组5年生存率为44.5%,对照组为40.4%(P<0.03)。这一结果令人鼓舞,但分层分析显示出生存效益仅局限于Ⅲ期患者。
IALT研究采用的是大样本单纯随机试验(LSRT)设计,该研究方法对全部患者均采用单一终点的评估,由于各期患者存在较大的异质性,故在解读试验结果时有一定的局限性。目前,IALT研究并没有提供确切的证据表明辅助化疗仅仅在Ⅲ期患者中有效。
另外三项属于LSRT设计的研究分别为ANITA、ALPI和BLT,这些试验并没有得出与IALT研究一致的结果。BLT和ALPI两个研究得出了辅助化疗无显著优势的结论,而在今年ASCO 会议上报告的ANITA研究显示出顺铂+长春瑞滨术后辅助化疗可获得生存优势,但这种生存效益也仅局限在Ⅱ期和Ⅲ期(而不是IB期)NSCLC患者中。同样,在今年NEJM上发表的JBR-10研究显示出接受顺铂+长春瑞滨术后辅助化疗改善了5年生存(死亡危险降低31%,P<0.001),但生存效益也仅限于Ⅱ期患者中。
由此可以看出,如果辅助化疗的有效性在各分期亚组中存在差异,那么LSRT研究并不是合适的试验设计,因为目前无证据表明LSRT可提供关于试验终点确切的答案,而随机对照研究 (RCT) 则是评估医学干预有效性的“金标准”,其更佳的试验策略应集中于更可能从辅助化疗中获益的具有同质性的患者。

CALGB 9633是目前唯一一项针对单一疾病期(IB期)肺癌患者辅助化疗的随机对照研究。该试验共纳入344例IB期NSCLC患者,术后随机分入接受泰素+卡铂辅助化疗组或对照观察组。
该研究结果证实,泰素+卡铂辅助化疗明显改善了IB期NSCLC患者的生存(4年无病生存率绝对提高了12%,总生存率绝对改善了11%),使得疾病复发和死亡风险分别下降了31%和38%,差异具有明显的统计学意义。
而竞争风险分析也显示出泰素联合卡铂辅助化疗使得由于肺癌所致死亡风险下降了49%(4年时绝对获益达11%),差异达到明显统计学意义(P=0.018)。
同时,CALGB 9633研究显示出泰素联合卡铂辅助化疗具有较佳的耐受性,G3/4中性粒细胞减少的发生率仅为36%,且无毒性相关死亡发生。而依从性分析也显示出85%的患者完成了4周期泰素联合卡铂辅助化疗,且65%的患者完成了足剂量化疗。但在JBR 10研究中,仅仅50%的患者完成了4周期化疗(长春瑞滨+顺铂),而在ANITA研究中长春瑞滨的中位相对剂量强度仅为60%,毒性相关死亡达到1.7%。因此,泰素联合卡铂辅助化疗具有更佳的耐受性及患者依从性,可推荐用于可手术切除NSCLC患者的术后辅助化疗。
近期的随机对照研究和荟萃分析研究结果证实,NSCLC术后辅助化疗可改善ⅠB、Ⅱ和ⅢA期患者的生存(绝对获益4%~15%),使得“NSCLC辅助化疗是否可以成为新兴标准”的讨论,可以给出肯定的答案。
辅助化疗未来的研究方向是,确定最可能从辅助化疗中获益的患者,根据肿瘤生物学特征探讨个体化治疗,比较辅助化疗与新辅助化疗的疗效,发展更佳的辅助化疗方案(与靶向治疗相结合)及改善研究设计。